Tweetnuť
Kopírovať odkaz
Čítať neskôr
Pre uloženie článku sa prihláste alebo sa ZDARMA registrujte.
Zdravie Spoločnosť
17. december 2022

Očkovanie proti chrípke

mRNA vakcíny môžu byť skokom vpred aj v boji s bežnou chrípkou

Výskum vedcov z Filadelfie ukazuje, že mRNA vakcíny by mohli umožniť imunizáciu voči mnohým druhom chrípky súčasne.

mRNA vakcíny môžu byť skokom vpred aj v boji s bežnou chrípkou

Foto TASR/Radovan Stoklasa

S chrípkovou sezónou je tu aj každoročné uvažovanie o tom, či sa dať proti chrípke znova zaočkovať. Lepšie povedané, v tomto čase skôr pozorujeme každoročné banovanie tých, čo si na očkovanie čas nenašli, zato vírus si našiel čas na nich.

Očkovanie na chrípku sa však tradične spája aj s pochybnosťami, či tento rok bude alebo nebude fungovať. Nad tým, prečo je to tak, čo by sa s tým dalo robiť a ako by nám v strednodobom horizonte mohli pomôcť mRNA vakcíny, sa dnes zamyslíme v súvislosti s článkom vedcov z americkej Filadelfie, publikovaným minulý mesiac v časopise Science.

Chrípka sa neustále vyvíja

Vírus chrípky, podobne ako koronavírus SARS-CoV-2, sa vyvíja. Hovoríme tiež, že evolvuje. Základným dôvodom zmien vo víruse je to, že biochemické procesy, ktoré majú zabezpečovať kopírovanie genetickej informácie, nie sú bezchybné. Súbor enzýmov kopírujúci genetickú informáciu z jednej molekuly RNA do druhej v malom množstve prípadov spraví chybu. Dôsledkom je zmena v genetickom kóde, ktorú tiež voláme mutácia.

Niektoré mutácie môžu spôsobiť, že daný vírus je menej nákazlivý alebo menej účinný – tie sa veľmi rýchlo z populácie vytratia, keďže takýto zmenený vírus sa nevie dobre šíriť. Iné mutácie môžu spôsobiť, že vírus sa šíri viac, rýchlejšie alebo medzi väčším obecenstvom. Následne táto nová forma začne zväčšovať svoj podiel v populácii chrípkových vírusov a pôvodný vírus môže niekedy až celkom nahradiť. Môže sa však stať, že napríklad v rôznych častiach sveta, či dokonca i v tej istej, budú zároveň existovať rôzne verzie vírusu. Tak je to aj pri chrípke, ktorá má niekoľko typov, mnoho podtypov a v jednotlivých podtypoch veľké množstvo kmeňov.

Chrípka má veľkú zásobáreň podtypov medzi zvieratami

Mutácie môžu zasahovať rôzne časti vírusu, nie všetky časti však majú rovnaký potenciál ovplyvniť funkciu vírusu. Je to podobné, ako keď sa zub času podpíše na rôznych súčiastkach automobilu – najviac nám však prekáža opotrebenie na miestach, ktorých správna funkcia je nevyhnutná pre chod vozidla. Pri chrípke sú pre jej šírenie najzásadnejšie mutácie spravidla v bielkovine, ktorou sa vírus viaže na bunky hostiteľa. Táto bielkovina sa volá hemaglutinín a podľa mutácií v hemaglutiníne sa vírusy chrípky najčastejšie aj klasifikujú.

Najväčším problémom potenciálnej očkovacej látky proti mnohým rôznym, avšak podobným vírusom sú dosiaľ nie celkom pochopené javy, ktoré sa v imunológii označujú ako ,imunodominancia‘ a ,prvotný antigénový hriech‘.  Zdieľať

Ľudia nie sú jediné obete chrípkového vírusu. Podtypy vírusov chrípky napádajú aj iné cicavce, napríklad prasatá, kone, netopiere, či rôzne druhy vtákov ako kačky, sliepky, čajky, husi či morky. V živočíšnej ríši celkovo kolujú chrípkové vírusy s aspoň 18 rôznymi podtypmi hemaglutinínu, ktoré podľa odborných odhadov vznikli mutáciou prevažne pred desiatkami až stovkami rokov. Na základe hemaglutinínu rozlišujeme teda rôzne podtypy chrípky, ktoré sa označujú veľkým písmenom H a číslom variantu, teda H1 až H18. U ľudí bolo doposiaľ zistených osem z nich.

Pre úplnosť dodajme, že pre infekčnosť chrípkového vírusu je kľúčová ešte jedna bielkovina, ktorá sa označuje písmenom N, ktorá má 11 podtypov. A aby to neznelo príliš jednoducho, všetky spomínané podtypy H a N sa týkajú chrípkového vírusu typu A. Zhruba pred štyritisíc rokmi sa však z neho mutáciou vydelil aj typ B, ktorý má tiež proteíny H a N, lež dnes už iné než vírus typu A.

Najfascinujúcejšie na tom je, že všetky tieto typy a podtypy chrípky sa ďalej vyvíjajú a rozvetvujú. Alebo môžu aj vyhynúť

Evolúcia chrípky sa monitoruje a vakcína prispôsobuje

Aby sa mohlo očkovanie prispôsobiť verzii chrípky, ktorá je medzi ľuďmi najrozšírenejšia, je žiaduce evolúciu chrípky monitorovať. Konzorcium nextstrain.org, ktoré mnohí môžu poznať v súvislosti s monitorovaním koronavírusu, pôvodne vzniklo s cieľom sledovať evolúciu chrípky. Na základe zozbieraných dát potom Svetová zdravotnícka organizácia odporučí zloženie vakcíny na ďalší rok. Vakcíny proti chrípke najčastejšie obsahujú štyri kmene, jeden z podtypu H1N1, jeden z podtypu H3N2 a dva kmene z menej virulentnej chrípky typu B. 

Proces výroby vakcíny je pomerne zložitý a trvá niekoľko mesiacov, teda už v čase uvedenia na trh je vakcína mierne zastaraná. Preto sa vyvíjajú matematické modely, ktoré sa zakladajú na údajoch o minulých výskytoch chrípky a na genetických údajoch o víruse. Tieto modely pomáhajú predpovedať, aké kmene chrípky sa budú v ďalšej sezóne vyskytovať. Aj napriek tejto snahe sa nezriedka stáva, že vybraté kmene nie sú pre danú chrípkovú sezónu relevantné a vakcíny neúčinkujú. A to ešte rozprávame len o bežných podtypoch H1 a H3, na ktoré sa očkuje, a vôbec nie o možnosti, že by niektorý podtyp bežný u zvierat zmutoval a preniesol sa na ľudí, ako k tomu došlo napr. pri vtáčej chrípke H5N1.

Prečo nemôžeme očkovať proti všetkým variantom chrípky?

Logicky sa natíska otázka, či by sme nemohli do jednej vakcíny dať veľký počet rôznych variantov inaktivovaného vírusu chrípky. Odstránila by sa tým do veľkej miery potreba predpovedať nepredpovedateľné. 

Pri klasických očkovacích preparátoch formou inaktivovaného vírusu odpoveď znie: Nie, nemôžeme. Má to dva dôvody, ten menej závažný je technologický, ten zásadnejší je imunologický. 

Klasické vakcíny sa najčastejšie vyrábajú pomocou pestovania vírusu v slepačích vajciach. Tento proces je prácny a nie všetky chrípkové kmene v nich rastú rovnako dobre. To však nie je hlavná prekážka.

Najväčším problémom potenciálnej očkovacej látky proti mnohým rôznym, avšak podobným vírusom sú dosiaľ nie celkom pochopené javy, ktoré sa v imunológii označujú ako ,imunodominancia‘ a ,prvotný antigénový hriech‘. 

Imunodominancia spočíva v tom, že nie všetky súčasti narušiteľa vyvolávajú imunitnú odpoveď rovnako silno. Naopak, väčšina imunitných buniek, ktorá sa zapojí do odpovede, bude reagovať len na jednu či niekoľko málo častí patogénu (resp. vakcíny). Imunitný systém totiž funguje na základe rozpoznávania menších štruktúrnych motívov a časti, ktoré vyvolajú imunitnú odpoveď, nemusia byť nutne tie, ktoré určujú patogén najlepšie. Môžeme si to predstaviť ako situáciu, v ktorej detektívi hľadajú členov zločineckej skupiny podľa charakteristického oblečenia, s tým sa uspokoja a popri tom im ujde, že celkom spoľahlivý indikátor členstva je tiež napr. viditeľné tetovanie na ruke, ktoré členov dokonca diferencuje podľa úlohy v skupine.

Inzercia

Čo presne určuje, ktoré časti patogénu či vakcíny vyvolajú imunitnú reakciu, je stále predmetom výskumu. V našom prípade očkovania zmesou poddruhov chrípky by sa teda od imunitného systému nakoniec nemuselo dostať všetkým súčastiam vakcíny rovnakej pozornosti. Miešanie vakcín by tak mohlo v konečnom dôsledku viesť k menej predvídateľnej, a nie nutne širšej imunite.

Tzv. prvotný antigénový hriech spočíva v tom, že pokiaľ imunitný systém v minulosti získal imunitu proti jednému vírusu, či už očkovaním, alebo prekonaním ochorenia, ak postretne iný, ale podobný vírus, rýchlo proti nemu aktivuje predošlú, naučenú odpoveď. To má pozitívny dôsledok v tom, že voči novému vírusu sa začne síce nedokonalo, ale predsa brániť skôr. No má to i negatívny dôsledok v tom, že voči novému vírusu sa nikdy nenaučí optimálnu odpoveď, resp. v porovnaní s pôvodnou odpoveďou sa tú novú naučí iba menší počet imunitných buniek. Pre zmesnú vakcínu s mnohými podtypmi chrípky by to znamenalo, že imunitná odpoveď by sa naučila len pre jeden alebo niekoľko podtypov, lebo tie ostatné by neboli dostatočne odlišné buď od nich, alebo od predchádzajúcich infekcií.

Vedci vo Filadelfii teraz dokázali, že mRNA vakcíny oba tieto javy obchádzajú.

mRNA vakcíny nevykazujú imunodominanciu

Autori štúdie najskôr vyrobili 20 rôznych mRNA, kódujúcich podtypy hemaglutinínu H1 až H18 z chrípkového vírusu typu A, a dva podtypy z chrípky typu B. Tieto mRNA vpravili do lipoproteínových kvapôčok, aké sa používajú v štandardnej mRNA vakcíne. Aby sa presvedčili, že každá z 20 vakcín je schopná fungovať osobitne, naočkovali každú z nich jednotlivo do inej trojice myší. Pozorovali, že každá z mRNA vakcín po štyroch týždňoch viedla k produkcii protilátok. Tie boli navyše vysoko špecifické pre daný hemaglutinín, neviazali sa na hemaglutiníny ostatných 19 podtypov, indikujúc, že protilátky sa vytvorili proti tým častiam hemaglutinínov, v ktorých sa navzájom odlišujú.

Skutočný test prišiel po tom, čo týchto 20 mRNA preparátov zmiešali a naočkovali myšiam v rovnakom celkovom množstve (20-krát 2,5 gramu) ako v prípade použitia iba jednotlivých vakcín (50 gramov). Po štyroch týždňoch myši disponovali protilátkami proti všetkým dvadsiatim hemaglutinínom. Navyše boli tieto protilátky voči každej z dvadsiatich verzií takmer rovnako silné, ako boli pre danú verziu v situácii, keď vpichli vakcínu iba s jedným typom mRNA, a rádovo silnejšie, než keď vedci skúsili vpichnúť myšiam podobný 20-valentný koktail formou bielkovinovej vakcíny, podobnej tradičnému očkovaniu. Tieto protilátky sa udržali na rovnakej úrovni aj štyri mesiace od vakcinácie. 

Ešte stále bolo možné, že nie každý z týchto dvadsiatich hemaglutinínov vyvolal osobitnú imunitnú reakciu. Čo keď vznikol len jeden typ protilátky, ktorý reagoval voči tým častiam, ktoré má všetkých 20 poddruhov tohto proteínu spoločné? Aby túto možnosť vedci vylúčili, odobrali z myši naočkovanej 20-valentnou mRNA vakcínou krvné sérum, ktoré obsahuje protilátky. Pomocou malých guľôčok, na ktorých bol imobilizovaný podtyp hemaglutinínu H1, sérum ochudobnili o všetky protilátky, ktoré sa na tento jeden podtyp viažu. Následne skontrolovali reaktivitu zvyšného séra voči jednotlivým podtypom hemaglutinínu – to reagovalo na všetky podtypy hemaglutinínu, pochopiteľne s výnimkou H1.

Experiment zopakovali s hemaglutinínom H3 a ochudobnené sérum znova reagovalo na všetky podtypy okrem podtypu H3. Hoci takto nevyskúšali všetky jednotlivé hemaglutiníny, čo by bolo žiaduce, z tohto experimentu beztak vyplýva, že zmesná mRNA vakcína vyvoláva viacero druhov protilátok špecifických proti rôznym hemaglutinínom, nie (či nielen) jeden typ širokoreaktívnych protilátok. mRNA vakcíny teda netrpia javom imunodominancie.

mRNA vakcíny netrpia prvotným antigénovým hriechom

Laboratórne myši z týchto predošlých experimentov nikdy pred očkovaním chrípkový vírus nepostretol – hovoríme, že boli voči chrípke imunitne naivné. V reálnom svete však drvivá väčšina ľudí, ktorí by šli na očkovanie, už nejakú imunitu voči chrípke má. Nebola by táto imunita prekážkou k vytvoreniu bohatého repertoáru protilátok pomocou takejto zmesnej mRNA vakcíny?

Aby vedci našli odpoveď na túto otázku, nainfikovali myši vírusom H1N1. V prvom experimente takým, ktorého H1 bielkovina zodpovedala H1 bielkovine zakódovanej v mRNA použitej vo vakcíne. Po zotavení mali tieto myši protilátky proti bielkovine H1, ale nie voči ostatným podtypom hemaglutinínu. Keď vedci tieto myši zaočkovali 20-valentnou mRNA vakcínou, po štyroch týždňoch mali protilátky na všetkých 20 hemaglutinínov.

Ešte zaujímavejší bol výsledok druhého experimentu, keď myši pred očkovaním nainfikovali takým kmeňom vírusu H1N1, ktorého H1 bielkovina je mierne iná ako tá zakódovaná vo vakcíne pre H1 proteín. Myši mali po zotavení protilátky na H1, ktoré sa však len slabo viazali na H1 proteín zakódovaný vo vakcíne. Aj v tomto prípade však po očkovaní mali myši vysokoúčinné protilátky voči všetkým dvadsiatim hemaglutinínom, dokonca aj voči tej verzii H1, ktorá bola zakódovaná v mRNA vakcíne. mRNA vakcíny teda netrpia prvotným antigénovým hriechom.

Mechanizmus ostáva nejasný

Vedci vo zvyšnej časti publikovanej štúdie na myšiach a fretkách ukázali, že multivalentná mRNA vakcína poskytovala ochranu voči infekcii chrípkovým vírusom s hemaglutinínom rovnakým ako vo vakcíne a taktiež ochranu voči vážnemu priebehu chrípkového ochorenia spôsobeného vírusom s hemaglutinínom mierne odlišným než ten vo vakcíne.

Zahalené rúškom tajomstva naďalej ostáva to, prečo by mRNA vakcíny mal obchádzať zvyčajný problém s imunodominanciou či prvotným antigénovým hriechom. Jedna z hypotéz je, že zatiaľ čo pri tradičných bielkovinových vakcínach antigény, čiže imunitné ciele, sú vyhľadávané len imunitnými bunkami, mRNA z vakcíny sa môže dostávať aj do svalových buniek a tie môžu imunitnému systému pri tomto hľadaní pomôcť. Odborne doslova hovoríme, že môže tieto antigény imunitným bunkám ,prezentovať‘. 

Či je táto hypotéza pravdivá, ukáže ďalší výskum. Ten by mal dať odpoveď aj na to, pri akom najväčšom počte rôznych mRNA začne účinnosť vakcíny klesať a či vôbec. Už počet 20 je v porovnaní so súčasnou očkovacou technológiou veľkým skokom vpred. Ak zoberieme do úvahy navyše aj pomerne jednoduchú programovateľnosť mRNA vakcín, multivalentné mRNA vakcíny by mohli zohrať kľúčovú úlohu v eliminácii rýchlo sa evolvujúcich patogénov.

Autor je výskumník v oblasti systémovej biológie.

Odporúčame

Denník Svet kresťanstva

Diskutovať môžu exkluzívne naši podporovatelia, ktorí prispievajú od 5,- € mesačne alebo 60,- € ročne. Pridajte sa k nim teraz, prosím.

Ak máte otázku, napíšte, prosím, na diskusie@postoj.sk. Ďakujeme.